At bryde ud fra det maksimalt sikrede fængsel, Fox River, skal snart vise sig at have været den nemme del for Michael Scofield (Wentworth Miller), som nu må kæmpe for at overleve i det Panamanske fængsel fra helvede, Sona, hvor det eneste regelsæt er brutalitet og eneste udvej er i en ligpose. Som tiden rinder ud, er det op til Michaels bror, Lincoln Burrows (Dominic Purcell), at redde ham fra fængslet - med hjælp fra den eneste mand, som kan befri Lincoln søn fra The Company's stramme greb. Sæson 3 af Prison Break er med sine uforudsete twists den hidtil mest eksplosive sæson, og denne gang findes der ingen vej ud...

Medvirkende:
Wentworth Miller
Dominic Purcell
Amaury Nolasco
Robert Knepper