Special agent James West (Will Smith), charmerende og vittig, og special agent Artemus Gordon (Kevin Kline), en mester i forklædninger og genial opfinder af alverdens tingester, bliver begge sendt ud for at finde det djævelske geni Dr. Arliss Loveless (Kenneth Branagh). Loveless har planer om et attentat mod den amerikanske præsident ved hjælp af hans enorme våben køretøj kaldet Edderkoppen. West og Gordon begynder som konkurrenter, men begynder snart at samarbejde som et team af detektiver der stoler på hinanden... det meste af tiden. Den smukke og mystiske entertainer Rita Escobar (Hayek) komplicere tingene for duoen, da hun bringer sig selv i midten af deres planer om at fange Loveless. Men Loveless har også sit eget dødbringende hold at dejlige forstyrrelser - Miss East (Bai Ling), Amazonia (Frederique Van Der Wal), Munitia (Musetta Vander) og Miss Lippenreider (Sofia Eng) - hvis unikke attributter hver udgør en trussel mod livet på West