Henry vågner op i et mystisk laboratorium. Der er en smuk kvinde, Estelle, der fortæller ham, at de er gift, men hans hoved er helt tømt for minder. Pludselig bryder helvede løs. Den modbydelige gangster Akan angriber laboratoriet, kidnapper Estelle og Henry må tage flugten med kuglerne flyvende om ørerne. Dette bliver startskuddet til en vanvittigt jagt gennem Moskva, hvor den forvirrende Henry desperat forsøger at finde ud af, hvad der foregår omkring ham, mens folk prøver at dræbe ham til højre og venstre.

Hardcore Henry er en speciel oplevelse, for hele filmen er set fra Henrys synspunkt. Vi ser alt gennem hans øje, som om der var tale om et computerspil. Det resulterer i en ganske vanvittig, intens og kaotisk oplevelser, der ikke er som nogen anden film!